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B 细胞淋巴瘤成人患者,难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者

  • 2020-01-01 19:10
  • 科技探索
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德国生物医药公司MorphoSys近日宣布,其单抗药物MOR208获得美国FDA突破性疗法认定。MOR208与来那度胺联合使用的疗法有望治疗不适于接受高剂量化疗或自体干细胞移植的复发 / 难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。MOR208是一款在研的Fc工程化单抗药物,靶向CD19,目前正在进行血液肿瘤适应症方面的临床研究。

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10 月 23 日,德国生物技术公司 MorphoSys 宣布,美国 FDA 将突破性疗法指定授予给公司单抗药物 MOR208,与来那度胺联用治疗不适于接受高剂量化疗或自体干细胞移植的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。MOR208 是一款处在研究阶段的 Fc 段修饰单克隆抗体药物,靶向 CD19,目前在进行的临床研究是用于血液肿瘤的治疗方向。

2017年是肿瘤学里程碑式的一年。FDA批准了两种靶向CD19的嵌合抗原受体细胞疗法,来自诺华的tisagenlecleucel-T,以及Kite/吉利德的axicabtagene ciloleucel。CAR-T疗法在某些血液肿瘤中具有显着的疗效,并预示着肿瘤治疗模式的变革。

根据FDA指南,“突破性疗法”是指候选药物单用或与一种或多种其他药物联用于治疗严重或危及生命的疾病,且初步临床试验表明,在一个或多个有临床意义的终点指标上,该候选药物较现有疗法有显着的改善。获得突破性疗法认定的药物有望加速研发以及上市审评进程。

FDA 突破性疗法的授予旨在加速候选药物单用或联合其它疗法的开发进程及上市审评。根据 FDA 指南,被授予突破性药物认定的疗法指的是对严重或致死性疾病具有治疗优势的或有证据显示在某一重要临床终点上明显优于现有药物的治疗手段。

亚搏娱乐网页版入口 ,CAR-T疗法是利用白细胞分离术收集患者的T细胞,然后在体外进行T细胞活化、转导含有CAR的病毒载体、CAR-T细胞的扩增及回输患者体内。CAR是由抗体衍生的片段组成,可识别、结合并促进T细胞扩增的共刺激分子偶联肿瘤抗原。

DLBCL是世界上最常见的恶性淋巴瘤类型,约占所有非霍奇金淋巴瘤的30%。30%至40%的患者对初始治疗没有缓解,或是会复发。

MorphoSys AG 首席开发官 Malte Peters 博士表示:“弥漫性大 B 细胞淋巴瘤是一种极具侵略性的淋巴瘤类型。对于那些接受了标准治疗后疾病进展或复发的患者更是急需更多新的治疗选择。我们将与 FDA 保持密切沟通以尽最大努力尽快地将 MOR208 开发成为用于这些病患治疗的有效药物选择。”

Kymriah于2017年8月获得FDA批准,用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者。基于单臂II期临床阶段试验的结果,Kymriah在FDA以优先审查中接受生物制剂许可申请后不到6个月,就获得了批准。注射后3个月内,83%的患者实现完全缓解的CR。如今,FDA已授予Kymriah治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者上市申请优先审评资格,EMA也决定加速评估Kymriah的适应症:儿童、青年和成人的r/r B细胞ALL和不适合自体干细胞移植的r/r DLBCL。此外,该药物还将进行滤泡淋巴瘤,二线治疗DLBCL,慢性淋巴细胞白血病等适应症的评估。

MOR208是靶向CD19的在研Fc修饰性单克隆抗体。CD19广泛表达于不同类型的B细胞恶性肿瘤细胞中,包括DLBCL和慢性淋巴细胞白血病。据相关报告,CD19能增强B细胞受体信号,这对于B细胞的存活非常重要,于是CD19成为B细胞恶性肿瘤的潜在靶标。

FDA 突破性疗法的认定是基于目前进行中的临床 2 期研究 L -MIND的初步研究数据,该研究对 MOR208 联合来那度胺治疗不适宜接受高剂量化疗及自体干细胞移植的复发 / 难治性 DLBCL 患者进行了安全性和有效性评估。初步研究数据来自于 34 例合格患者,数据已在 2017 年的 ASCO 上进行了公布,结果显示,客观应答率达到 56%,完全缓解率为 32%。

第二款CAR-T细胞疗法Yescarta于2017年10月获得FDA批准,比预期审核日期提前1个月。该疗法用于治疗对前期至少两种其他治疗反应效果差或治疗后复发的大B细胞淋巴瘤的成年人,并且正在欧洲接受此类适应症的审查。FDA批准Yescarta基于单臂阶段II试验。在最新的分析中,总缓解率为82%,其中CR率为58%。 Yescarta在成人复发或难B细胞ALL中显示了积极的早期数据。套细胞淋巴瘤、惰性淋巴瘤亚型、滤泡淋巴瘤等多个关键临床试验正在进行中。

FDA突破性疗法的认定是基于目前进行中的2期临床研究L-MIND的初步数据,该研究对MOR208联合来那度胺治疗不适宜接受高剂量化疗及自体干细胞移植的复发 / 难治性DLBCL患者进行了安全性和有效性评估。初步研究数据来自于34例合格患者,且数据已在2017年美国肿瘤学年会上公布,结果显示,患者的客观缓解率达到56%,完全缓解率为32%。

Peters 博士补充表示:“对 MorphoSys 而言,弥漫性大 B 细胞淋巴瘤是公司的重点研发方向。我们已经计划在今年 12 份的美国血液学学会会议上公布 MOR208 联合来那度胺治疗的 L -MIND2 期研究的进一步的试验数据。另外,目前我们还在进行 MOR208 联用苯达莫司汀的 B -MIND 临床 3 期研究。MorphoSys 决定加快并扩展 MOR208 用于其它适应症治疗的开发进程。”

Kymriah和Yescarta都可用通过一个包括风险评估缓解策略的限制性计划来解决严重并危及生命的副作用包括细胞因子释放综合症和神经毒性。FDA还要求进行上市后研究来评估继发性恶性肿瘤的长期安全性和风险。

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B 细胞淋巴瘤通常发生于儿童和成年人,是一种攻击免疫系统中 B 细胞的癌症类型。CD19 广泛的表达于不同类型的 B 细胞恶性肿瘤细胞中,包括 DLBCL 和慢性淋巴细胞白血病。CD19 是正常和恶性 B 淋巴细胞特异性表面蛋白,在 B 细胞的发育、增殖和分化以及恶性转化中发挥重要作用。因 CD19 在 B 淋巴细胞表达的特异性和恶性肿瘤表达的广泛性,使其成为一个颇具潜力的 B 淋巴细胞恶性肿瘤免疫治疗的分子靶点。

全球CAR-T管线正在迅速扩张,方向主要包括提高安全性的治疗方式、针对新抗原的疗法及通用型CAR-T疗法。

▲Malte Peters博士

MOR208 是 Fc 段修饰的抗 CD19 单克隆抗体,MOR208 中 Fc 的修饰可以显着增强体依赖性细胞介导的细胞毒作用以及抗体依赖性细胞吞噬作用,这就改善了对肿瘤细胞的杀伤机制。

表1 处于在I / II期的CAR-T疗法

MorphoSys公司的首席研发官Malte Peters博士表示:“DLBCL是一种极具侵略性的淋巴瘤类型。对于那些接受了标准治疗后疾病进展或复发的患者而言,他们急需更多新的治疗选择。我们将与FDA保持密切联系,竭力将MOR208早日开发成为适用于这些患者的新治疗选择。”

MOR208 目前在进行一些列的药物联合研究,除了联合来那度胺治疗 DLBCL 的 2 期研究以及联合化疗药物苯达莫司汀治疗 DLBCL 的 3 期试验外,也在进行联合 idelalisib 或 venetoclax 治疗之前接受 ibrutinib 的复发 / 难治性 CLL 的临床 2 期研究。

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Malte Peters博士补充说:“对MorphoSys公司而言,复发 / 难治性DLBCL是公司的研发重点。我们计划在今年12月份的美国血液学年会(American Society of Hematology conference)上公布MOR208联合来那度胺治疗的2期临床试验L-MIND的进一步数据。另外,目前我们还在进行MOR208联用苯达莫司汀的3期临床研究B-MIND。MorphoSys计划加速MOR208的研发进程,并扩展其用于其它治疗需求未得到满足的适应症领域。”

Juno发布的Ⅰ期数据为靶向CD19的CAR-T细胞药物治疗DLBCL,显示出较好的治疗效果(3个月ORR为74%,CR为68%;6个月ORR和CR均为50%)以及可控的副作用(3级或更高的CRS和神经毒性依次为1%和14%)。这使其成为Kymriah和Yescarta在本适应症中的重要竞争者,预计于今年递交上市申请。

我们期望这一新药的组合疗法研发顺利,早日为DLBCL患者带来治疗希望。

Juno的JCAR015在2016年因出现5个与治疗有关的死亡事件而被叫停。其他正在开发以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法,包括Cellectis / Pfizer公司的通用型CAR-T疗法UCART19。

1.MorphoSys Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Its Antibody MOR208 in Relapsed/Refractory DLBCL

B细胞成熟抗原(B Cell Maturation Antigen,BCMA)几乎存在于所有多发性骨髓瘤患者的浆细胞表面,因此对于MM的免疫治疗是一个很有潜力的靶标。不过目前该适应症积累的数据较小,但bb2121(Bluebird bio / Celgene)在治疗复发难治性MM患者9个月后产生了令人印象深刻的ORR以及较轻和可控的毒性; LCAR-B38M也显示了同样的高效。bb2121目前正在进行关键的Ⅱ期临床试验,已被FDA授予突破性疗法,并于2017年11月获得EMA颁发的Priority Medicines认证。同时,Gilead和Autolus公司的相同靶点药物也在进行临床试验。

2.MorphoSys官网

CD123广泛表达于血液系统恶性肿瘤,包括急性髓细胞白血病。 靶向CD123的CAR-T有MB-102和UCART123,均正在进行复发难治性急性髓细胞白血病和母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤的I期临床试验。与其他公司不同,Cellectis正在开发异体CAR T细胞疗法,即使用健康供体T细胞进行工程改造,以避免移植物抗宿主疾病的发生。异体通用型CAR-T疗法潜在的优势包括改进的可用性、制造一致性、效率和成本效益。

虽然FDA对出现患者死亡的UCART123 I期临床试验进行了临床控制,但随着试验方案的修订的解除,暂缓治疗被搁置。 Cellectis也正在开发针对CD19、CD22、CD38和CS1的异基因CAR-T细胞疗法。

一些公司正在利用基因开关提高CAR-T疗法的安全性。Ziopharm Oncology正在开发靶向CD33的CAR-T细胞治疗,其中CAR的表达可以被小分子关闭;难治复发性AML的I期试验正在进行中。BPX601的靶点是前列腺干细胞抗原,并正在进行PSCA阳性不可切除的胰腺癌的I临床,其中的CAR仅在PSCA和小分子结合时启动并激活。双特异性AUTO2可以同时靶向BCMA抗原和跨膜激活剂和CAML耦合体,其安全开关可诱导利妥昔单抗触发CAR-T细胞死亡。

许多开发商正在实现肿瘤靶点的多样化。由于抗原异质性、难以穿透的基质、免疫抑制性以及肿瘤微环境的存在而造成了巨大挑战。为了提高肿瘤微环境中的免疫应答,Juno开发了针对特异性表达在卵巢癌细胞表面的MUC16靶点的JCAR020合并白细胞介素-12以刺激T细胞。目前,很少有数据支持CAR -T疗法在实体瘤中的应用,其治疗潜力仍然未知。靶向多种抗原(例如,AU105; Aurora BioPharma)、将CAR-T细胞疗法与其他药物组合或是治疗实体瘤的最具潜力的疗法。

Kymriah和Yescarta的定价间接提高了肿瘤治疗的价格上限。

图1 2026年复发或难治性血液系统恶性肿瘤市场份额对比(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国六大主要市场预测)

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根据Nature统计,血液恶性肿瘤药物市场规模最大的5个适应症依次是复发难治性NHL和MM,累计将超过200亿美元,其中CAR-T疗法约占11亿美元,主要是来自儿童和年轻成人ALL患者的贡献。基于早期JCAR017在治疗DLBCL方面的早期数据,比Kymriah和Yescarta具有更优的功效和安全性或使其在该疾病领域占有更高的份额。Yescarta和Kymriah则将在MCL和FL方面具有先发优势,bb2121或只能作为复发难治性MM的四线疗法,市场预计不会太大。

CAR-T疗法会被用于尝试了多种疗法无效的病情严重患者身上,因此适用人群受限。该篇文章预计CAR-T在ALL和NHL中作为三线疗法,在MM中作为四线疗法,其他领域可能是末线疗法。同时安全问题也将限制其使用,特别是对于Kymriah和Yescarta。

不过,CAR-T细胞疗法的发展仍处于起步阶段,它的商业潜力,特别是通用型CAR-T疗法和针对实体瘤的CAR-T疗法,市场前景仍然存在不确定性。

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