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有助于科学家更好地研究肿瘤细胞的侵袭环境和转移过程,勒迪克、诺伊曼和万开始关注癌细胞的转移和分析

  • 2020-05-07 03:42
  • 科技头版
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以前,传统的癌细胞研究只能在皮氏培养皿和显微镜载玻片中进行。而现在,研究人员开发了一个新的三维模型,这个模型可模拟更为接近于人体的环境,从而分析癌细胞的复杂性。每天,人体内会产生约 1000 亿个新细胞。这些新细胞与数以万亿计之前产生的细胞一起形成了我们赖以生存的组织和器官。有时,在细胞产生的过程中,其 DNA 发生突变,使得细胞存在缺陷并可能会对人体内部环境产生潜在危险。

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普渡大学的研究人员Luis Solorio用聚合物帮助创造了一个逼真的癌症环境,以更好地预测药物如何阻止其发展。

通常情况下,细胞会识别自身的缺陷并很快自行终止。但有时候,突变的细胞非但没有自行消除,反而不断复制,从而形成可以分裂、转移并侵入身体其他部分的肿瘤,这种侵入通常是通过血流完成。

癌症危及生命的主要原因之一是肿瘤细胞在病人体内发生转移。因此,研究肿瘤细胞转移和侵袭过程,对于深入理解癌症的致命机理至关重要。日前,重庆大学公布的一项研究进展,有望解开肿瘤细胞转移机理谜团,为探索新的治疗手段提供思路。

以前的研究表明,大多数癌症死亡的发生是因为它在体内扩散或转移。治疗癌症的一个主要障碍是无法试验转移本身并剔除它需要传播的东西。

亚搏娱乐官网 ,幸运的是,卡内基梅隆大学机械工程菲利普·勒迪克教授和博士生詹姆斯·李·万及匹兹堡大学乳腺癌研究员卡罗拉·诺伊曼博士合作,开发了一个面向患者的模型。科学家可以使用这个模型更好地理解并最终终止癌细胞的迁移。

肿瘤细胞在体内如何运动,成为近年来世界各国科学家的研究热点。该项研究一个难点在于,人体血管等三维组织结构非常复杂,要在实验中模拟肿瘤细胞的转移并不容易。

过去的研究使用3D打印机来重建受控制的癌症环境,但这些复制品对于药物筛选仍然不够现实。

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重庆大学物理学院教授刘雳宇团队与美国普林斯顿大学、中国科学院物理研究所等单位,经过数年合作,利用微生物芯片技术,在体外成功构建出了一种模拟肿瘤细胞侵袭的三维微环境。与传统的临床活体实验或生物学研究的方法不同,该方法克服了培养皿中细胞在二维环境中难以模拟肿瘤细胞侵袭的缺陷,开辟研究癌症转移的新手段。“体外三维模型方法还需完善,但已经接近人体和组织的微环境,有助于科学家更好地研究肿瘤细胞的侵袭环境和转移过程。”刘雳宇说。

我们需要比3D打印机更精细的分辨率,生物医学工程助理教授Solorio说。

该研究组的研究论文发表在《Scientific Reports》,题为“通过微铣技术在芯片方法中模拟三维癌症的嵌入式脉管系统结构(Mimicking Embedded Vasculature Structure for 3-D Cancer on a Chip Approaches through Micromilling)”。

证实体外构建三维模型的可行性,只是该研究的起步阶段。近3年来,刘雳宇团队与合作者,通过微流体芯片技术利用胶原蛋白,构建出了乳腺癌细胞转移时组织和血管相邻的微结构,并发现人体组织内带有取向性的胶原蛋白纤维会极大协助和增强癌细胞的侵袭能力。该研究日前发布在《美国科学院院报》杂志上。

Solorio和一组研究人员提出了3-D写作,而不是3D打印。他们开发的设备,三维喷墨打印机,就像三维打印机一样,通过生产聚合物微组织,因为它们在体内成型,但是体积更小,更真实,孔径足够大,可以让细胞进入聚合物结构就像它们在体内的系统一样。

据勒迪克介绍,这个项目的起因是研究人员对物理科学与癌症之间的关系越来越感兴趣。肿瘤实际上就是体内肿块,生化和物理手段都可以对其和癌细胞产生影响。而考虑到这两种手段之间的关系,勒迪克、诺伊曼和万开始关注癌细胞的转移和分析。通过合作,他们能够开发出一种更精确、更相关的研究癌细胞的方法。

研究显示,在生物芯片中,胶原蛋白的纤维被巧妙改造成为带有取向性的结构,这正是晚期癌症病人发生乳腺癌转移时组织结构的特征。这些带有取向的胶原蛋白纤维可能极大促进了肿瘤细胞的转移。

3-D喷射写入是微调静电纺丝的形式,使用含有聚合物溶液的带电注射器抽出纤维,然后将纤维沉积到板上以形成结构的过程。该结构是促进细胞活性的支架。

不同于传统上在塑料培养皿中进行的癌细胞分析,研究小组建立了一个能更精确地反映生物体生理条件的三维模型。借助这个模型,科学家们可以在与人体更加相似的环境中发现并分析癌细胞的复杂性。

“这些排列成线的纤维如同为癌细胞的侵袭铺设了一条条‘高速公路’,癌细胞利用这些‘高速公路’,极大克服了人体组织带来的阻力,使其转移变得省时省力,从而扩散到了人体内的各个部位。”刘雳宇说,当癌细胞感知到周围组织环境没有“公路”时,它们能自己一边修“高速公路”,一边沿着“公路”快速转移。这一发现或许能解释,为什么柔软的癌细胞能够在致密的人体组织内高速侵袭并穿梭血管壁,短时间给病人带来巨大伤害。

到目前为止,Solorio已经使用该装置编写了一种结构,该结构将癌细胞吸引到癌症通常不会发展的小鼠部位,从而证实该装置可以创造一个可行的癌症环境。Solorio的其他研究已经增加了人类样本中的癌细胞,以便更好地进行分析并维持药物需要找到的这些细胞上的受体。

“几十年来,生物学研究都在皮氏培养皿中进行,”勒迪克说,“但问题是,能制造出更有生理学意义的系统吗?我们使用微流体和微制造方法来创建三维系统,这是因为细胞存在于三维组织中,在自然条件下,它们是不会驻留在二维培养皿中的。”

目前,放射性疗法和化学疗法的过程中常引起胶原蛋白纤维取向的改变。这就有可能为治疗后残存的癌细胞提供了快速“反扑”的“高速公路”,反而导致癌症后续转移恶化。“未来治疗方法可以逆向思考并研究出新型靶向药物,不只是针对癌细胞,还可以设法通过药物抑制癌细胞‘修路’的能力,破坏其修建的‘高速公路’,大幅减缓转移速度,延长甚至挽救患者的生命。”刘雳宇说。

理想情况下,我们可以使用我们的系统作为一个无偏见的药物筛选平台,我们可以筛选数千种化合物,希望在一周内获得数据,并将其送回临床医生,以便在相关的时间范围内,Solorio说。

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除刘雳宇团队研究外,近年来,科学家利用各种手段研究癌细胞在复杂微环境中的转移能力。2014年,中国科学技术大学一个研究小组在《细胞》杂志上发表了关于癌细胞在细小管状结构中迁移新机制的成果;不久前,德国科学家在《自然》杂志发文,揭示了肿瘤细胞能够杀死血管壁中的特定细胞,从而离开血管并建立了转移灶的现象。

一般来说,所谓微流体系统就是在微观水平上传输液体的系统,通常由塑料制成。但是勒迪克、诺伊曼和万想要建立一个更具生理学意义的系统,他们使用了人体内最主要的蛋白质——胶原蛋白来构建他们的微流体系统。

“正如菲利普所说,过去我们用塑料培养细胞,用皮氏培养皿研究。”匹兹堡大学药理学和化学生物学副教授诺伊曼说。“但是,人体内是没有任何塑料的。拥有一个模仿生理条件的三维系统更好,能获得更快、更相关的结果。”

每个该团队构建的微流体装置包含两个关键组件:模拟传统血管的平行通道和嵌入胶原中的癌细胞浓度集合。

一旦装置设立成功,通道就会被注入能扩散到周围胶原蛋白的化学刺激剂。随着兴奋剂分子远离通道,产生生物分子梯度。这种梯度能促使嵌入的癌细胞移动,而这种移动往往是向着模拟血管通道的。

就病人来说,如果癌细胞进入血液,它们就会转移,并可能形成继发性癌肿瘤。据勒迪克和诺伊曼称,大多数实体瘤患者通常死于肿瘤转移,而非原发性肿瘤本身。这就是为什么科学家首先要弄清楚如何阻止癌细胞发生转移。

癌细胞的转移具有从原发肿瘤转移到血液或淋巴系统的能力—— 这一过程需要癌细胞迁移并重塑肿瘤组织以侵入身体的其他部位。所以,为了阻止其转移,科学家需要了解哪些因素能够支持癌细胞的移动和组织重塑。这也就解释了为何勒迪克、诺伊曼和万开发的这个三维系统如此重要。

“癌症是一种极其异质性的疾病。这就意味着不仅每个患者的癌细胞各不相同,甚至在一个肿瘤内,癌细胞也有所不同。”诺伊曼说。“转移也是如此。根据它们在身体中的位置,每个继发性肿瘤也不相同。”

勒迪克、诺伊曼和万相信,研究人员最终会使用他们的系统来检查每个患者的肿瘤以确定每位患者的最佳治疗方法。这个过程最终将有助于使癌症治疗更加个性化和有效。

“我们的模型可以作为某个特定患者的模型,”万说。他组织完成了实验室实验并分析了研究结果。“这非常重要,正是由于每个病人的癌症各不相同,才使得它很难治愈。”

理想的话,这个由勒迪克,诺伊曼和万开发的三维系统将为研究人员和科学家提供所需工具,以阻止患者癌细胞的转移。

“如果至始至终,肿瘤只能呆在原位,什么都不能做。这样对病人来说还好。”勒迪克说,“但是一旦它发生转移,一切失控了。我们希望我们的系统能对终止癌细胞转移有所帮助,并且从长远来看,希望它能改善病人的治疗效果。