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科学家发现光感受器附近有小胶质细胞涌入,科学家还注意到MV1和MV2感染如何在类器官中进化的其他差异

  • 2020-05-07 03:42
  • 科技头版
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美国国立卫生研究院的科学家利用人体皮肤细胞创造了他们认为是第一个用于研究散发性Creutzfeldt-Jakob病(CJD)的大脑器官系统或迷你脑。

美国国立卫生研究院的科学家研究可导致失明的遗传性和感染性眼病的进展,发现小胶质细胞是一种怀疑引起视网膜损伤的神经系统细胞,在小鼠朊病毒疾病期间令人惊讶地没有任何破坏性作用。相比之下,研究结果表明,小胶质细胞可能会延缓疾病进展。

还记得5月发布的那篇研究吗? ——剑桥大学实验室的培养皿里,类脑器官使离体的肌肉抽动了!时隔不久,类脑研究又迎来了新的突破。来自哈佛的科学研究优化了制造人脑"类器官“——微型三维器官模型——的过程,它们始终遵循在发育中的人脑中观察到的生长模式。研究人员可以利用这个可重现的实验系统直接在人体组织中测试治疗神经精神疾病的药物,如自闭症谱系障碍和精神分裂症。

CJD是人类致命的神经退行性脑病,据信是由感染性朊蛋白引起的。它影响了大约百万分之一的人。来自美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所(NIAID)的研究人员希望人类器官模型能够评估CJD的潜在治疗方法,并提供有关人类朊病毒疾病亚型的更多细节,而不是目前使用的啮齿动物和非人类灵长类动物模型。

这一发现可能适用于人类遗传性光感受器变性疾病的研究,称为色素性视网膜炎。在视网膜色素变性病例中,科学家发现光感受器附近有小胶质细胞涌入,这导致认为小胶质细胞有助于视网膜损伤。

哈佛大学和 Broad 研究所的斯坦利精神病研究中心的科学家在人脑"类器官"的开发方面取得了重大进展:微型三维组织培养物,可以在培养皿中模拟患者自己的脑细胞。他们的新方法发表在《自然》杂志上,可按照与发育中的人类大脑皮层相同的顺序,不断培养相同类型的细胞。这一进展可能会改变研究人员研究神经精神疾病和测试药物有效性的方式。

人脑类器官是人脑细胞的小球,大小从罂粟种子到小豌豆。它们的组织,结构和电信号与脑组织相似。因为这些脑类器官可以在受控环境中存活数月,所以可以随着时间的推移研究神经系统疾病。脑类器官已被用作研究寨卡病毒感染,阿尔茨海默病和唐氏综合症的模型。

这些遗传性疾病似乎与朊病毒疾病类似地损害视网膜。朊病毒病是在人和各种其他哺乳动物中发生的中枢神经系统的缓慢退行性疾病。没有疫苗或治疗方法,这些疾病几乎总是致命的。朊病毒病主要涉及大脑,但也可影响视网膜和其他组织。

人类神经系统疾病背后的遗传学是复杂的,基因组的大跨度相互作用影响着疾病的发生和发展。研究其他动物的神经系统疾病仅为发现人类相关疾病提供了有限的机会,因为人脑相当独特。

在Acta Neuropathologica Communications发表的一项新研究中,NIAID洛基山实验室的科学家们发现了如何使用来自两名死于两种不同CJD亚型MV1和MV2的患者的样本感染5个月大的睾丸脑器官。感染花了大约一个月的时间来确认,科学家们监测了类器官的健康指标变化,例如代谢,超过六个月。到研究结束时,科学家们观察到接触活动,这是传染性朊病毒繁殖的一种指示,存在于暴露于CJD样本的所有类器官中。然而,用MV2样品感染的类器官的接种比MV1样品更大。他们还报道,MV1感染的类器官比MV2感染的类器官显示出更多的损伤。

亚搏娱乐官网 ,美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所(NIAID)的科学家利用一种实验性药物消除朊病毒感染小鼠的小胶质细胞,扩大了2018年发表的工作。他们研究了视网膜中的朊病毒疾病进展,看看他们是否能够发现可能在更复杂的大脑结构中模糊的其他细节。

类器官——一种简化的多细胞复制物,具有它们所模拟的器官的某些特征,类器官使科学家能够看到一个结构内的各种类型的细胞是如何相互作用的——为直接研究人类疾病提供了巨大的希望。 但到目前为止,他们在一个非常重要的方面失败了: 它们并不一致性。

科学家还注意到MV1和MV2感染如何在类器官中进化的其他差异。他们计划进一步研究这些差异,以期确定CJD的不同亚型如何影响脑细胞。最终,他们希望学习如何预防细胞损伤并恢复被朊病毒感染损伤的细胞的功能。新系统还提供了在模拟人脑的组织模型中测试CJD潜在疗法的机会。

当科学家检查他们的朊病毒感染研究小鼠时,他们发现光感受器损伤仍然发生 - 甚至更快 - 尽管没有小胶质细胞。他们还观察到感光细胞中新朊病毒病的早期迹象,这可能提供关于朊病毒如何损害光感受器的线索。他们的工作出现在Acta Neuropathologica Communications。

哈佛大学 Golub Family 干细胞与再生生物学教授、Board Stanley 精神病学研究中心成员 Paola Arlotta 说,"我们的每个人运用大脑可能都不一样,但我们每个人的细胞类型和细胞间的连接方式都是一样的。" "这种一致性是至关重要的,除了极少数例外,每当人类的大脑在子宫中形成时,这种一致性就会重现。" 就我们大脑中的细胞类型和结构而言,我们之间只有最小的差异。"

位于蒙大拿州汉密尔顿洛基山实验室的NIAID科学家计划继续研究朊病毒和感光细胞之间的毒性相互作用,以确定阻止这些破坏性影响的方法。他们还计划继续研究小胶质细胞在阻止朊病毒病发病中的作用。

到目前为止,类器官的情况并非如此。虽然它们确实可以产生人类脑细胞,但每一个都是独一无二的。 这意味着它们不能可靠地用于比较患病脑组织和正常脑组织之间的差异。

"类器官极大地提高了我们研究人类大脑发育的能力,"Arlotta 说。 "但直到现在,每一个类器官都是异质性的,以一种一开始就无法预测的方式,形成了自己独特的细胞类型组合。我们的研究正好解决了这个问题。"

在已故干细胞生物学家 Yoshiki Sasai 领导的开创性研究的基础上,该团队创造出了个体间几乎无区别的类脑——即使在实验室里生长超过6个月也是如此。

此外,在特定的培养条件下类器官状态健康,并且能够发育存活足够长的时间,以产生通常在人脑皮质中发现的多种细胞类型。

这些进展意味着类脑现在可以用作直接研究患者组织中的疾病,并比较各种药物的效果的可行实验系统。Stanley 中心主任的核心研究成员 Steven Hyman 说,"类脑创造了了解人脑发育的机会,提供了一个关键的模型,弥补在细胞培养和动物模型方法之间缺失,以研究更多人类神经发育障碍问题。" "到目前为止,该模型的实用性一直受到其异质性的限制。Arlotta 实验室研究成果使类脑在研究人类脑部疾病的模型方面迈出了一大步。"

同样的细胞,同样的方式

研究人员专注于大脑皮质——大脑负责认知、语言和感觉的部分的类脑。 大脑皮层在诸如自闭症和精神分裂症等神经系统疾病中起着关键作用。

哈佛大学和 Broad 研究所的科学家 Silvia Velasco 说,"我们从来自男性和女性的多种干细胞系中制造出了类脑,所以它们的遗传背景不同。"

在实验室里生长了一个月后,类脑中包含了将会发育成神经元的细胞群。来源:哈佛大学Paola Arlotta 实验室

人的脑组织生长得很慢。类脑在这项研究中,6个月后,这些类脑长到3毫米宽。 在迄今为止规模最大的类脑单细胞 RNA 测序实验中,研究人员根据不同阶段表达的基因对细胞进行了分组。使用计算模型进行大数据分析,他们将每组与胚胎大脑皮质发育的细胞类型进行比较。

6个月后,大脑器官中含有染成多种不同颜色的神经元,代表着人脑的复杂性。来源:哈佛大学 Paola Arlotta 实验室

"尽管有不同的遗传背景,但我们发现相同的细胞类型是以相同的方式,最重要的是,以正确的顺序在每个类器官中形成的,"Velasco说。 "这个模型给了我们这样的一致性,我们真的很兴奋。"

一种研究疾病的新方法

使用本研究的优化方法,研究人员可以从患者的干细胞或含有与特定疾病相关的突变的工程细胞中制备类脑。

Arlotta 的实验室目前正在探索自闭症,利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术来开发这种疾病特有的大脑类器官。

"现在有可能将"对照组"类器官与我们创造的那些与已知与疾病相关的突变相比较。" 这将使我们更加确定哪些差异是有意义的,哪些细胞受到影响,哪些分子途径出错,"Arlotta 说。 "拥有可复制的类器官将有助于我们更快地采取具体的干预措施,因为它们将引导我们找到导致这种疾病的特定遗传特征。 未来,我设想我们将能够就精神疾病中提出更精确的问题。"

关于类脑技术

类脑技术是由拟胚体技术发展而来的。拟胚体是通过让胚胎干细胞或多能干细胞脱离自我更新环境诱导其分化,胚胎干细胞或多能干细胞自发形成的一种多细胞的聚集体。研究发现,拟胚体的分化过程类似于胚胎在子宫内的早期分化。而科学家们发现拟胚体在matrigel胶包被的培养皿中,可以自发的向神经系统的细胞分化,并进一步的形成具有“顶部-底部”极性的神经上皮细胞和放射性胶质细胞。